WLA年度发布 | 冷冻电镜达到原子分辨率，为COVID-19疫苗成功接种打下基础
编者按：
今年二月，世界顶尖科学家协会（WLA）首次面向全球发布年度报告。这份主题为《希望之光，疫情下的科学突破》的报告，汇集15位诺贝尔奖得主在内的30位世界顶尖科学家，以引领学科发展的前瞻性视野，深度点评过去一年的科学突破，打造科学界风向标。
在结构生物学中，研究人员通常需要足够详细地观测大分子，才可能了解它们的三维结构如何赋予其相应功能。通常的观测方法有两种，要么将数百万个单个蛋白质分子排列成晶体，然后用X射线晶体学进行分析；要么快速冷冻蛋白质的副本，用电子进行轰击后记录电子偏移并利用精密软件“缝合”图像，以计算出蛋白质的组成和形状。前者观测虽然十分精密，但不能用于蛋白质特别大、在核糖体等复杂的环境中工作或不能结晶等情景；后者被称为冷冻电镜技术，原本是一种低分辨率的方法，可以对不需要结晶的冷冻蛋白进行测绘，而如今，冷冻电镜的分辨率首次被提高到了原子水平，让科学家们能够精确定位各种蛋白质中单个原子的位置，其分辨率可与X射线晶体学相媲美。
冷冻电镜解析的谷氨酸脱氢酶结构分辨率逐渐提高
两篇相关研究论文于2020年10月21日相继发布在Nature上：德国马克斯普朗克生物物理化学研究所的Ka Man Yip团队和英国医学研究委员会分子生物学实验室的Takanori Nakane团队，使用单粒子冷冻电子显微镜（cryo-EM），分别观察到了1.25 Å和1.22 Å的分辨率下的脱铁铁蛋白结构。这项研究超越了此前由日本大阪大学的Keiichi Namba课题组所保持的观测分辨率世界纪录1.54 Å。
如今，几个月过去了，这项技术的应用，很快体现在了COVID-19疫苗的研发上。
技术应用：绘制刺突蛋白，助力新冠疫苗研发
2017年诺贝尔化学奖的获得者、“冷冻电镜之父”、WLA会员约阿希姆•弗兰克（Joachim Frank）在这项技术突破的评论中提到，冷冻电镜解决了COVID-19病毒刺突蛋白融合前构象，这为针对COVID-19的两款疫苗Pfitzer和Moderna的研发铺平了道路。
COVID-19疫苗 图 | UGetty Images
据了解，这项疫苗的研发思路参考了当年类似的冠状病毒SARS和MERS，即利用mRNA编码病毒的刺突蛋白。当疫苗注入人体后，核糖体会复制该蛋白从而引起免疫反应，从而使人体能够有能力对抗可能入侵的真正病毒。而这个方法需要获得刺突蛋白的高分辨结构以及其攻击路线。杰森·麦克莱伦（Jason McLellan）的研究小组曾利用Scripps研究所内的cryo-EM，在SARS和MERS病毒中发现刺突蛋白存在两种结构构象——即开放（活跃、预融合）和封闭（不活跃），并且单点突变将稳定被病毒激活的免疫反应的活跃状态，这个发现为疫苗的成功接种做出了重要贡献。
延伸阅读
3.WLA年度发布 | 备受顶尖科学家推崇的mRNA疫苗， 彰显基础科学研究与国际科学合作重要性